疟原虫感染治愈晚期癌症?疟原虫或非主角 前景难说

2019-11-08 16:57 来源:未知

  30多年前两张流行病学课堂上的图,让他灵光一闪,“好像哪里多疟疾,哪里肿瘤的死亡率就低”。这是中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员陈小平自述的研究“疟原虫治疗癌症”的源头。

  1月28日,网络经典语录中科院官方微博发布消息,在中科院SELF论坛的一场公开演讲里,陈小平介绍了自己的研究工作:利用疟原虫成功治疗晚期癌症患者。陈小平称,团队研究发现肿瘤死亡率与疟疾发病率呈现负相关关系,疟原虫对治疗癌症有帮助,目前临床试验发现,10名病人中,有5人治疗效果明显,其中2人可能被治愈。组织伦理答辩审批的为广州医科大学附属第一医院伦理委员会。

  尽管治疗案例仅数十例,且目前尚未以论文的形式正式在学术期刊上发表,但“治愈癌症”仍然在公众中引发了极大关注,视频发布至今已半月,但该消息仍在网络刷屏。

  2月12日,澎湃新闻在广州医科大学附属第一医院24楼病区处看到,有人负责组织征集临床试验的晚期肺癌患者,在此处填表的病人来自全国各地。有意愿的患者进入一个微信群,目前群人数已达到百余人。现场负责人让填过表格的患者家属等待第二天的电话通知。

  据现场病患家属称,治疗费用在1万-2万。陈小平团队及广州医科大学附属第一医院临床医生均不在填表现场,现场负责组织的是广州中科蓝华生物科技有限公司一名自称姓童的工作人员。

  值得注意的是,这种被通俗地称为“以毒攻毒”的癌症治疗策略,回归到科学本质,实际上就是近年大热的肿瘤免疫疗法。所谓的肿瘤免疫疗法,即通过刺激患者自身的免疫系统攻击肿瘤细胞。直接手术切除、化疗、放疗等手段均告失败之后,免疫疗法通常被癌症患者视作最后一丝曙光。

  2018年诺贝尔生理学或医学奖便被花落免疫疗法。詹姆斯·艾利森(James Allison)与本庶佑(Tasuku Honjo)的获奖,让该疗法成为当下医学领域的显学。

  针对陈小平在演讲中率先透露“疗效”,有声音称疟原虫“立大功”,也有业内人士认为尚存诸多疑点,至少应谨慎地先通过同行评议正规发表论文。而项目的另一合作者、广州医科大学附属第一医院呼吸内科主任医师钟南山院士则在2月7日回应称,该疗法仍在实验中,尚未达到被批准条件性用药的阶段。“现在看起来有一些苗头,但是下结论太早了。”

  1880年,法国人查尔斯·路易士·阿冯斯·拉韦朗(Charles Louis Alphonse Laveran)发现了疟原虫,这也是首次发现原生动物会引起人类疾病。1897年,英国内科医生罗纳德?罗斯爵士(Ronald Ross)发现了疟原虫的传染途径:通过疟蚊。上述两人分别于1907年和1902年因相应研究获诺贝尔生理学或医学奖。

  疟原虫属于单细胞原生动物,疟原虫感染引起的人类疾病在医学上称作疟疾,俗称“打摆子”。 疟疾需要用青蒿素等药物治疗才能治愈,中国科学家屠呦呦即因发现了青蒿素而获得2015年诺贝尔生理学或医学奖。

  据陈小平描述,当他还是一名中山医科大学传染病学的研究生时,在一节流行病学课上,老师挂了一幅疟疾在全球范围内的流行图,地图显示疟疾主要集中在非洲等蚊子密集的热带地区。过了几周,在肿瘤流行病学课上,老师又挂了另一张肿瘤地图。陈小平脑中灵光一闪,依稀觉得“好像哪里多疟疾,哪里肿瘤的死亡率就低”。

  据澎湃新闻()查阅,网络经典语录早在1996年,陈小平等人就在《中华预防医学杂志》发表论文,题目即为《疟疾与肿瘤的关系》。在这篇论文中,陈小平等人就提到,疟疾与肿瘤关系的研究是医学和生物学的重大课题之一,值得医学界的高度重视。不过,该篇文章并没有涉及具体的研究或实验,仅对此前两者已有的流行病学、临床实验研究资料进行了简单的综合分析。

  论文对1955 - 2008年期间全球56个国家中30种癌症死亡率和这些国家的疟疾发病率进行了比较,数据经过年龄矫正,还排除了国家收入水平、预期寿命和地理位置等混杂因素。研究结果认为,疟疾发病率与全球癌症死亡率呈负相关,尤其是,疟疾发病率与大肠癌和肛门癌(男性和女性)、(结肠癌男性和女性)、肺癌(男性)、胃癌(男性)和乳腺癌(女性)呈负相关。

  研究团队认为,整个免疫系统的激活、疟原虫感染对肿瘤血管生成的抑制可能部分解释了为什么地方性疟疾可能在人群水平上降低癌症死亡率。

  不过,就在陈小平宣布疟原虫治疗癌症“疗效”之后,浙江大学生命科学研究院教授、知名科普作家王立铭在其认证微博上撰文表示,陈小平在演讲中用到的2008年全球疟疾发病率与全球肿瘤死亡率分布图并不正确,并贴出其找到的2008年全球癌症死亡率(年龄矫正后的数据,来自美国华盛顿大学健康指标与评估研究所IHME)分布图,两者区别巨大。

  王立铭还特别强调了两点必须考虑在内的重要因素。第一,在疟疾流行的地区,抗疟疾药物,比如奎宁和青蒿素的使用自然也更加广泛。而一直有人猜测这两种药物可能本身就有抗癌效果,也有一些相关的研究。因此,陈小平观察到的微弱的负相关性,也可能不是疟疾高发、而是抗疟疾药物使用的结果。第二,已经有充分研究证明疟疾可以显著增加某些癌症的发病,考虑这一点,疟疾和癌症死亡率即便真的有微弱的负相关关系,利用起来也需要非常审慎才行。

  有科学家的确证实疟原虫感染增加肿瘤风险。2015年8月,美国洛克菲勒大学Davide Robbiani及其同事在顶级学术期刊《细胞》(Cell)揭开了长达50多年的一个谜团:疟疾和伯基特淋巴瘤(Burkitt)之间的联系。伯基特淋巴瘤是一种常见的儿童期癌症,其在赤道非洲地区的发病率是平均水平的近10倍,同时疟疾也是这里的地方性疾病。研究人员在小鼠中证实,在长期对抗恶性疟原虫的过程中,B细胞DNA变得容易发生致癌突变。

  除疟疾和肿瘤之间的关系之外,陈小平团队的疗法安全性和可能存在的疗效之间该如何平衡?

  类似的案例可以从200年前说起。当时的医生们就注意到一些不寻常的现象:细菌感染有时可缓解甚至消除癌症。此后,细菌究竟能否影响肿瘤,这个问题一直萦绕在人们心头。

  美国医生Willian Coley最终成为第一个吃螃蟹的人。19世纪80年代末,通过向患者注射各种活细菌和死细菌的组合,Coley找到了一种被称为“Coley毒素”的混合物。这种混合物可导致大部分肿瘤消退,有时甚至能完全消除。直到1963年,这种方法仍用于肉瘤的临床治疗。

  但由于背后机制不明确,“Coley毒素”在放疗、化疗等手段出现后逐渐被弃用。但在免疫疗法在科学舞台上逐渐占据位置之后,Coley则被誉为了“癌症免疫疗法之父”。

  和100年前Coley的方法如出一辙,陈小平使用的疟原虫和细菌一样,均为用病原体感染癌症患者,引发人体系统系的免疫反应,利用肿瘤患者从“沉睡”中醒来的自身免疫系统来继而杀死肿瘤细胞。

  陈小平在演讲中称,研究团队经过14年的研究,发现了现象背后的机制。2011年9月,陈小平、钟南山作为共同通讯作者在美国《公共科学图书馆-综合》(PLoS ONE)杂志发表论文:在体内实验中证实疟原虫感染能显著抑制小鼠肺癌(Lewis肺癌)的生长和转移,显著延长荷瘤小鼠的生存时间。

  2017年, 陈小平团队还在Oncogenesis杂志发表论文,解释背后机制。陈小平在演讲中也提到,以小鼠为例,癌症小鼠感染疟原虫之后,其免疫细胞,例如NK细胞和T细胞等会被激活,这些免疫细胞激活之后会杀死肿瘤细胞。与此同时,肿瘤组织中起到抑制抗肿瘤免疫反应的细胞也会被疟原虫感染所抑制,网络经典语录因而解放了肿瘤组织中的免疫抑制微环境,并促进T细胞进入到肿瘤中去,从而有效杀死肿瘤细胞。

  研究团队当时在论文中提到,该研究有着积极的应用前景,即疟原虫感染可能用于肺癌的免疫治疗,也可能作为携带肿瘤抗原的新载体用于开发新型有效的治疗性肺癌疫苗。

  相较于陈小平,钟南山在面对公众时似乎较为谨慎。据钟南山介绍,该项实验已经进行了近4年的时间,都用于其他治疗方法均无效果,病症处于终末期病人的治疗。钟南山表示,目前已临床试验了近30例,有10例观察了一年,其中5例有比较明显的效果,这些病人主要患有肺癌,也有少数前列腺癌,肠癌患者。

  钟南山称,目前该项研究仍有很多未知数,尚没有充分的证据和足够数量的案例证实该方法有效,个别案例不足以说明问题。“现在看起来有一些苗头,但是下结论太早了。”他还称,感染疟原虫会导致病患出现周期性发烧等各类症状,目前仍然存在很多问题。“发烧太高需要控制,另外,感染疟原虫之后,病人要被特别防护,防止蚊虫叮了病人之后传染疟疾。”

  上海一名呼吸内科主任医师在接受澎湃新闻采访时提到,“疟原虫治疗肺癌现在来看前景仍不明朗,疗效、安全性和传染病防控都要考虑在内。” 这名主任医师表示,“这种疗法目前应该是临床前的小范围尝试,效果有待验证。”

  王立铭则认为,在科利毒素诞生100多年后的今天,科学家应该去深入去挖掘这背后的机理,搞清楚疟原虫究竟激活了人体的什么免疫细胞、如何激活、哪部分激活是有意义的而哪部分激活是非特异性的而需要避免的、最终引导我们开发出有效、安全的新药。而不是去简单粗暴的模仿100多年前的Coley医生,直接把毒素往人体注射。

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